Aanpak van benigne prostaathyperplasie en de daarmee samenhangende klachten
door Dr. Sam Ward / Kliniek Sint-Jan Brussel, Diensthoofd Urologie - Medi-sfeer
Benigne prostaathyperplasie (BPH) en de daarmee samenhangende klachten behoren tot de meest voorkomende diagnoses die door de uroloog worden gezien. Uit eerdere studies blijkt dat meer dan de helft van de mannen ten minste één symptoom van lagere urinewegklachten (LUTS) heeft, waarbij de prevalentie toeneemt naarmate de bevolking ouder wordt, en de meerderheid van de mannen ouder dan 70 jaar BPH/LUTS ontwikkelt (1).
Een vergrote prostaat op zichzelf is geen indicatie voor behandeling, maar eerder de symptomen en de impact van leven (QoL) die patiënten naar de uroloog brengen. Hoewel veel van deze symptomen mild kunnen zijn, hebben ze meestal de drempel van hinderlijkheid overschreden tegen de tijd dat een man zich bij de uroloog meldt. Hoewel aanvankelijk werd aangenomen dat het primaire probleem van BPH uitsluitende te wijten was aan obstructie van de blaasuitgang (BOO), weten we nu dat LUTS complexer is en een combinatie van zowel ledigings- als opslagproblemen betreft. We noemen dit ‘voiding’- en ‘storage’-symptomen.
De gouden standaard voor het beoordelen van LUTS is de internationale prostaatsymptoomscore (IPSS), die uitgebreid is gevalideerd en zowel ledigings- als opslagklachten bevat (bv. overactieve blaas). Hoewel symptoomverlichting en de perceptie van de patiënt van de effectiviteit van de behandeling inherent subjectief zijn, wordt een scoreverbetering van 4 punten vaak beschouwd als een significante verbetering bij de meeste mannen (2). Wat bijzonder helpt (en met een lage kost) om een onderscheid te maken tussen ledigings- en opslagklachten en nachtelijke polyurie (meer dan 60% van volume ‘s nachts wateren), is het invullen van een plasdagboek. In een plasdagboek registreren we plasfrequentie, blaascapaciteit, levensstijlgewoonten, urgency, enz. We vragen minimaal twee opeenvolgende dagen in te vullen.
Bij het behandelen van eender welke pathologie is het belangrijk de juiste diagnose voorop te stellen en bovendien een behandeling voor te schrijven met zo weinig mogelijk neveneffecten op de QoL. Immers, een optimale QoL is dé reden waarom mannen raadplegen. Daarom wordt vaak in eerste instantie behandeling met fytotherapie voorgesteld. Maar is er hiervoor (voldoende) rationale?
Fytotherapie
Plantenextracten zijn al lang de meest gebruikte behandeling voor LUTS en BPH. De beschikbare preparaten bestaan uit wortels, zaden, pollen, schors of vruchten. Er zijn twee soorten plantenpreparaten: enkelvoudige preparaten (monopreparaten) en combinatiepreparaten. Fytosterolen, β-sitosterol, vetzuren en lectinen zijn mogelijk relevante verbindingen. Plantenextracten kunnen in vitro verschillende effecten hebben. Er zijn zowel anti-inflammatoire, anti-androgene en oestrogene eigenschappen alsook een daling van het eiwit SHBG (seksueelhormoonbindend globuline). Bovendien kunnen plantenextracten ook α-adrenoceptoren, 5α-reductase, muscarine-acetylcholinereceptoren, dihydropyridine-receptoren en vanilloïde receptoren remmen.
De effecten van deze verbindingen in vivo zijn onbekend en de exacte werking van plantenextracten is eveneens onbekend.
Een literatuurstudie met bijzondere aandacht voor gecontroleerde studies op lange termijn (studieperiode ≥ 6 maanden) en de aanbevelingen uit BPH-richtlijnen werd gepubliceerd in 2007 in het gerenommeerde European Urology, de bijbel voor urologisch wetenschappelijk onderzoek. Slechts een klein aantal van de beschikbare studies voldeed aan de criteria die zijn gedefinieerd door de WHO-BPH-consensusconferentie. De weinige placebo-gecontroleerde langetermijnstudies (studieperiode ≥ 6 maanden) suggereren een positief effect van enkele extracten (sawpalmetto, β-sitosterol, brandnetel, combinatie van sawpalmetto/brandnetel) op LUTS, terwijl een effect op de urinestroom, het post-mictieresidu, het prostaatvolume en PSA niet consistent aantoonbaar was. Vanwege het gebrek aan prospectieve studies die volgens de WHO-BPH-aanbevelingen geen vervanging kunnen zijn voor prospectieve studies. Geen van de huidige BPH-richtlijnen beveelt plantenextracten aan, maar ze concluderen wel unaniem dat dit en interessante benadering is. We kunnen dus besluiten dat verdere prospectieve studies volgens WHO-normen nodig zijn om de rol van plantenextracten in het hedendaagse beheer van LUTS en de betrouwbaarheid te bepalen (3).
Alfa-adrenerge antagonisten of ‘alfablokkers"‘
De gladde spieren van de prostaat reageren op alfa-adrenerge stimulatie door de weerstand van de prostatische urethra te vergroten. We kunnen ontspanning induceren door deze stimulatie te blokkeren, waardoor de weerstand van de blaasuitgang wordt verminderd. Het feit dat de prostaat en de blaas voornamelijk alfa-1-receptoren bevatten, is de reden waarom we een arsenaal aan selectieve blokkers hebben. Hoewel de meeste van de huidige alfa-1-blokkers goed worden verdragen, veroorzaken ze bijwerkingen in de prostaat en systemisch als gevolg van de alfa-blokkade. Patiënten kunnen over het algemeen retrograde ejaculatie, rhinitis en orthostatische hypotensie ervaren. De blaas bevat alfa-receptoren, wat kan verklaren waarom de symptomen van overactieve blaas (OAB) minder aanwezig zijn. Hoewel de precieze fysiologie hiervan onbekend is, wordt aangenomen dat dit te maken heeft met een alfa-blokkade die de detrusorbloedstroom verhoogt (4).
De eerste selectieve alfa-1-blokker die werd getest, was prazosine, dat effectiviteit aantoonde, maar een tweemaal dagelijkse dosering vereiste '(5). Prazosine wordt niet langer gebruikt voor LUTS, maar heeft interessant genoeg wel een rol gevonden bij de behandeling van posttraumatische-stressstoornis. Doxazosine en terazosine zijn selectieve alfa-1-blokkers die eenmaal daags worden gedoseerd; over het algemeen vereisen ze een titratieperiode om een volledige therapeutische dosis te bereiken en worden ze niet vaak als eerstelijnsmiddelen gebruikt (6,7). Doxazosine is in België niet verkrijgbaar.
Tamsulosine is waarschijnlijk de meest bekende alfa-1-blokker. Het is niet alleen alfa-1-selectief, maar ook uroselectief, waardoor het goede symptoomcontrole kan behouden met minimale bijwerkingen. Over het algemeen kunt u binnen een paar dagen tot een week na aanvang van de therapie verlichting van de symptomen verwachten. Tamsulosine is uitgebreid bestudeerd en heeft aangetoond dat het de IPSS met ongeveer 9,5 punten kan verlagen (8). Tamsulosine wordt over het algemeen voorgeschreven in een dosis van 0,4 mg, bij voorkeur 30 minuten na dezelfde maaltijd elke dag.
5-alfa-reductaseremmers
BPH is bijna uitsluitend hormonaal gemedieerd door dihydrotestosteron (DHT). Het volume van de prostaat wordt kleiner als gevolg van de onderdrukking van DHT. Steroïde 5-alfa-reductase transformeert testosteron in DHT. Het lichaam heeft twee isozymen: steroïde 5-alfa-reductase type 1 (meestal in extra-prostatische weefsels) en steroïde 5-alfa-reductase type 2 (meestal in prostaatweefsels).
De twee beschikbare 5-alfa-reductaseremmers (5ARI’s) zijn finasteride, een selectieve steroïde 5-alfa-reductase type 2, en dutasteride, een niet-selectieve remmer van beide isozymen. Deze medicijnen verminderen de symptomen aanzienlijk door de hormonale expressie in de prostaat te beïnvloeden. Patiënten moeten verwachten dat het ongeveer drie tot zes maanden zal duren voordat er veranderingen zijn. Bovendien zullen de resultaten over het algemeen beter zijn voor patiënten met grotere prostaten. Na negen maanden wordt het beste resultaat bereikt (14).
Finasteride en dutasteride zijn uitgebreid bestudeerd, zowel onafhankelijk als in vergelijkende studies, en hebben aangetoond dat ze IPSS-scores verlagen en het prostaatvolume met ongeveer 30% verminderen (15,16). Er is geen verschil in resultaten of bijwerkingen tussen beide geneesmiddelen. Bijwerkingen worden over het algemeen goed verdragen en omvatten erectiestoornissen (8,1%); verminderd libido (6,4%), ejaculatoire disfunctie (0,8%) en gynaecomastie (0,5%), die allemaal lijken op te treden binnen het eerste jaar van de behandeling. Dit dient uitvoerig besproken te worden met de patiënt. Andrologen zijn vaak geen voorstander van zulke medicatie voor jonge patiënten. Studies hebben aangetoond dat de incidentie van bijwerkingen niet toeneemt bij langere behandelingsperiodes, met uitzondering van ejaculatiestoornissen, die verergeren bij langere behandeling (17).
Wat met het ‘post-finasteride-syndroom’?
Steeds vaker rapporteren patiënten het behoud van klachten na het gebruik van alfa-reductaseremmers; het zogenaamde post-finasteride-syndroom, dat wordt gekenmerkt door seksuele bijwerkingen en depressieve stemming die aanhouden ondanks het stoppen van de medicatie, ongeacht de duur van de behandeling. De pathofysiologie hiervan is onduidelijk en het is een actueel onderzoeksgebied (18).
De MTOPS-studie toonde de veiligheid en effectiviteit aan van 5ARI en alfa-1-antagonist combinatietherapie, waarbij mannen minder symptoomprogressie vertoonden bij combinatietherapie in vergelijking met monotherapie. Mannen die finasteride alleen of in combinatie gebruikten, vertoonden een afname van acute urineretentie en de behoefte aan chirurgische interventie vergeleken met doxazosine in monotherapie (16). Er wordt aangenomen dat naarmate mannen ouder worden, hun prostaatgroei doorgaat en meer urethrale druk veroorzaakt dan de 5ARI kan bijhouden en de verminderde spierontspanning van de alfa-1-antagonist (16); echter moet altijd worden opgemerkt dat naarmate mannen ouder worden, ze mogelijk meer medische comorbiditeit ontwikkelen die hen vatbaarder maken voor urineretentie, onafhankelijk van hun BPH.
Het controversiële gebruik van 5ARI’s is in het verminderen van prostatisch bloedverlies geassocieerd met BPH, hetzij bij macroscopische hematurie met stolselretentie, hetzij preoperatief vóór transurethrale resectie van de prostaat (TURP). Hoewel er aanzienlijk anekdotisch bewijs is voor dit gebruik, is er een gebrek aan evidence-based gegevens (19), maar sommige studies suggereren dat zelfs korte kuren, op de orde van 4 tot 6 weken, van 5 ARI’s klinisch significant kunnen zijn (20).
Anekdotisch zouden sommige urologen patiënten op 5ARI’s houden tot enkele weken postoperatief na een TURP en het empirisch starten bij iemand die zich presenteert met macroscopische hematurie en LUTS.
Anticholinergica
De detrusorspier van de blaas wordt geïnnerveerd door parasympathische vezels en gemedieerd via muscarinereceptoren, die op hun beurt de blaascapaciteit en onvrijwiliige detrusorcontracties regelen, wat kan bijdragen aan ‘storage’-LUTS. Door deze te remmen met muscarinereceptorantagonisten (anticholinergica) kunnen we onvrijwillige detrusorcontracties verminderen, wat op zijn beurt leidt tot een betere urineopslagcapaciteit (en dus minder frequent plassen). Aangezien we de detrusorcontracties remmen, bestaat er een theoretisch risico op urineretentie, vooral bij patiënten met ‘voidings’-LUTS (22).
Oxybutynine, solifenacine, propiverine-hydrochloride en tolterodine zijn vier van de meest voorgeschreven anticholinergica. Hoewel ze een rol spelen bij patiënten met alleen symptomen van een overactieve blaas, hebben patiënten met BPH vaak een combinatie van ledigings- (voiding) en opslaggerelateerde (storage) LUTS. Daarom worden anticholinergica vaak niet als monotherapie gebruikt, aangezien studies hebben aangetoond dat dit veel minder effectief kan zijn dan combinatietherapie (23).
Hoewel acute urineretentie (AUR) vaak wordt genoemd als bijwerking van anticholinergica, zijn de werkelijke incidentiecijfers van AUR in de literatuur vrij laag, waarschijnlijk in de rde van grootte van 0,3% (24). Over het algemeen wordt een PVR-afkapwaarde van 200cc gebruikt als een zachte contra-indicatie voor het starten van anticholinerge therapie, die uiteraard moet worden gestopt als een patiënt AUR ontwikkelt. Als een patiënt AUR ontwikkelt, wordt doorgaans geen ander anticholinergicum geprobeerd. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond, constipatie en een wazig zicht. Het is belangrijk op te merken dat centrale zenuwstelsel (CZS)-bijwerkingen, zoals verwarring en delirium, vaker voorkomen bij ouderen mannen en mannen met bestaande neurologische aandoeningen en daarom met voorzichtigheid gebruikt moeten worden. Er zijn gegevens die suggereren dat CZS-bijwerkingen variëren afhankelijk van het medicijn, met een studie die aantoont dat oxybutynine slechtere CZS-bijwerkingen had in vergelijking met darifenacine (25).
Combinatietherapie voor anticholinergica en alfa-1-antagonisten is succesvol gebleken met veel verschillende combinaties van geneesmiddelen. Tamsulosine en tolterodine ER werden elk bestudeerd als monotherapie, combinatietherapie en vergeleken met placebo. Combinatietherapie bleek de meest significante vermindering van symptomen te bieden, met een grotere vermindering van opslagklachten, zonder effect op urineretentiecijfers (23). Dit wordt verder ondersteund door een meta-analyse van meerdere studies van verschillende combinaties van anticholinergica en alfa-1-antagonisten, die bevestigen dat patiënten met opslaggerelateerde LUTS een significante afname van symptomen ervaren zonder een toename van urineretentiecijfers, wat suggereert dat meer dan 100 patiënten met combinatietherapie moeten worden behandeld om een extra geval van urineretentie te veroorzaken (26).
Fosfodiësterase type 5-remming
Fosfodiësterase type 5-remmers (PDE5i) zijn het bekendst als behandeling voor erectiestoornissen (ED) vanwege hun vaatverwijdende effect door cGMP-afbraak te blokkeren en stikstofoxideproductie te bevorderen. Patiënten die PDE5i gebruiken, hebben een afname van LUTS gemeld. Hoewel het algehele mechanisme hiervoor onduidelijk is, omvatten mogelijke theorieën een verhoogde oxygenatie van de blaas en prostaat, evenals een mogelijke ontspanning van de blaashals en prostatische gladde spieren (27,28). ED en LUTS komen vaak samen voor bij de ouder wordende man, dus een geneesmiddel dat beide kan behandelen, zou ideaal zijn voor deze populatie.
Sildenafil was de eerste PDE5i die werd bestudeerd (29) en verder onderzoek toonde aan dat onder mannen met een baseline IPSS van meer dan 10, het gebruik sildenafil gemiddeld 2 keer per week geassocieerd was met een statistisch significante afname van de IPSS met 4,6 punten (30). Gezien de ‘on-demand’ dosering van sildenafil, kan dit een moeilijk behandelregime zijn voor mannen om te volgen, wat verder wordt verergerd door de slechte absorptie van sildenafil, waardoor het op een lege maag moet worden ingenomen. Dus hoewel de afname van LUTS als een potentieel extra voordeel kan worden gezien, zou een stabieler geneesmiddel de voorkeur hebben voor de primaire behandeling van LUTS.
Dit is waar tadalafil een voordeel heeft, omdat het een veel langere halfwaardetijd in het lichaam heeft en dagelijks kan worden ingenomen. Nadat tadalafil effectief bleek te zijn in het verminderen van LUTS (31), werd een gerandomiseerde gecontroleerde dosiszoekende studie uitgevoerd waarbij tadalafil 2,5, 5, 10 en 20mg dagelijks gedurende een periode van 12 weken werd getest. Alle mannen vertoonden een afname van IPSS, maar een dagelijkse dosis van 5mg werd gevonden om het meest gunstige risico-batenprofiel te hebben (32). Momenteel is tadalafil gedoseerd op 5 mg per dag de enige PDE5i met FDA/EMA-goedkeuring voor de behandeling van BPH/LUTS. Het wordt aanbevolen om het elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen en het kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Hoewel 5mg de meest voorkomende dosis is, kan het worden getitreerd voor mannen met refractaire ED of LUTS.
Bijwerkingen van tadalafil worden over het algemeen goed verdragen door de meeste mannen en omvatten hoofdpijn, blozen, dyspepsie, neuscongestie, myalgie en rugpijn. Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met dat van sildenafil; echter kunnen myalgie en rugpijn vaker voorkomen bij tadalafil (33). Aangezien tadalafil niet de ejaculatoire disfunctiebijwerkingen heeft van alfa-blokkers, kan dit het een aantrekkelijker eerstelijnsbehandeling maken bij jongere mannen die seksuele functie prioriteren.
Hoewel tadalafil niet zo goed is bestudeerd in combinatiebehandelingen als geneesmiddelen in andere klassen, toonde een recente meta-analyse (34) van tamsulosine en tadalafil combinatiebehandeling zeer positieve resultaten, waarbij werd aangetoond dat combinatiebehandeling leidt tot een verbetering van IPPS (voornamelijk met verbetering van ledigingssymptomen), een toename van Qmax, evenals een verzachtend effect op de ejaculatoire disfunctie van tamsulosine in monotherapie wanneer in combinatiebehandeling. De studie merkte wel op dat er meer patiënten waren die de behandeling moesten stoppen vanwege bijwerkingen in de combinatiebehandelingsgroepen. Over het algemeen kunnen tadalafil en tamsulosine worden aanbevolen aan patiënten, maar een discussie over de mogelijkheid van verergerende bijwerkingen en mogelijk een noodplan om terug te keren naar monotherapie is noodzakelijk.
Bèta-3-adrenerge agonisten
Bèta-3-adrenerge receptoren zijn aanwezig in de blaas en hun activatie leidt tot ontspanning van de gladde spieren in de detrusor. Door deze receptoren te activeren kunnen we de blaas ontspannen, microcontracties van de blaas remmen, wat leidt tot een toename van opslag en een afname van opslaggerelateerde (storage) LUTS (35). Dierstudies suggereren dat bèta-3-agonisten ook ontspanning van de urethra induceren, (36) wat mogelijke fysiologie biedt voor verlichting van ledigings-LUTS. Aangezien bèta-3-agonisten een volledig ander mechanisme gebruiken dan hun anticholinerge tegenhangers, kunnen we opslaggerelateerde LUTS behandelen met een ander bijwerkingenprofiel.
Mirabegron is de belangrijkste bèta-3-agonist die beschikbaar is, en hoewel aanvankelijk bestudeerd bij mannen en vrouwen met OAB, zijn er specifieke gegevens die kijken naar dit geneesmiddel bij mannen BPH en opslagklachten. Mirabegron is vergeleken met solifenacine en bleek een vergelijkbare verlichting te bieden van urgentie, frequentie en incontinentie (37)/ Mirabegron-doses van 50mg en 100mg vertoonden geen verandering ten opzichte van placebo in het verergeren van BOO, omdat de detrusordruk en maximale urinestroomsnelheid van patiënten onaangetast bleven in vergelijking met placebo. Patiënten vertoonden verminderde frequentie en urgentie bij gebruik van mirabegron (38).
Hoewel mirabegron goed wordt verdragen, hebben eerdere studies aangetoond dat het kan leiden tot een verhoging van de systolische bloeddruk, en het moet worden vermeden. bij patiënten met moeilijk te beheersen hypertensie. Daarnaast moeten de bloeddrukken van de patiënt worden gecontroleerd tijdens het starten en titreren.
Vibegron kreeg in 2020 FDA-goedkeuring voor gebruik bij OAB en heeft veelbelovende resultaten en veiligheid aangetoond, waarbij de EMPOWUR klinische proef vibegron vergeleek met tolterodine ER en een betere vermindering van urgente incontinentie en een vergelijkbare afname van urgentie liet zien (39). De studie werd verlengd tot 40 weken en toonde aanhoudende veiligheid en effectiviteit (40). Vibegron wordt momenteel bestudeerd voor gebruik bij BPH met opslaggerelateerde LUTS. Een licentie werd aangevraagd en mogelijk zal vibegron binnenkort voorhanden zijn in België.
Wat als medicatie onvoldoende behulpzaam is?
Hoewel medicamenteuze behandeling vaak de eerste stap is, kan chirurgische interventie nodig zijn bij patiënten die niet reageren op medicatie of ernstige symptomen of nevenwerkingen hebben van klassieke medicatie. De belangrijkste chirurgische ingrepen omvatten:
Transurethrale resectie van de prostaat (TURP): de gouden standaard voor chirurgische behandeling van BPH, waarbij overtollig prostaatweefsel wordt verwijderd. Volledig terugbetaald in België. Retrograde ejaculatie.
Holmium Laser Enucleation of the Prostate (HoLEP): een effectieve, minder invasieve techniek voor grotere prostaten. Volledig terugbetaald in België. Retrograde ejaculatie.
REZUM®: een nieuwere techniek waarbij stoomtherapie wordt gebruikt om prostaatweefsel te verkleinen. Voorlopig niet meer volledig terugbetaald in België. Enkel het device is terugbetaald. Er is geen nomenclatuurnummer meer voor. Bijna nooit retrograde ejaculatie.
Zeer recent nieuwe opties: procedures zoals iTind®, Aquablation®, en Optilume® zijn veelbelovende nieuwe technieken die minder invasief zijn en gericht op snelle herstelperiodes.
Urolift®: een minimaal invasieve procedure waarbij implantaten worden gebruikt om de prostaatlobben opzij te trekken. Hoewel deze techniek in België minder vaak wordt toegepast, kan het een goede optie zijn voor geselecteerde patiënten.
what to do?
Vanwege het brede spectrum aan medicatieklassen en geneesmiddelen in elke categorie, is er variatie in behandeling tussen urologen. Deze variabiliteit benadrukt het belang van een gepersonaliseerde benadering, waarbij de behandeling wordt afgestemde op de specifieke behoeften en voorkeuren van de patiënt. Het is cruciaal om rekening te houden met de mogelijke bijwerkingen van de gekozen therapieën en om samen met de patiënt een weloverwogen beslissing te nemen die niet alleen gericht is op symptomatische verlichting, maar ook op het behoud van de levenskwaliteit. Voor vele mannen kan een zaadlozing immers nog wel van belang zijn. Een weloverwogen counseling is daarom nodig en zorgt steeds voor een gepersonaliseerde aanpak.
Aarzel nooit advies te vragen aan een uroloog. Wens je een patiënt door te sturen, vraag hem dan een mictiedagboek in te vullen. Dat helpt enorm.
Take home messages
- LUTS kunnen worden gekwantificeerd met een IPSS, wat een objectievere opvolging van de symptomen tijdens de behandelingen mogelijk maakt.
- Uroselectieve alfa-1-antagonisten (tamsulosine, alfuzosine, silodosine) worden goed verdragen en zijn effectieve eerstelijnsbehandelingen voor LUTS.
- 5-alfa-reductaseremmers (bv. finasteride, dutasteride) zijn traagwerkende medicaties, geïndiceerd voor mannen met grote prostaten en hebben aangetoond dat het aantal gevallen van urineretentie te verminderen. 5-alfa-reductaseremmers zijn effectieve monotherapie of combinatiebehandelingen voor mannen met grote prostaten en/of urineretentie.
- Anticholinergica zijn ideaal voor combinatiebehandeling bij patiënten met refractaire opslag-LUTS, met over het algemeen een laag risico op het ontwikkelen van acute urineretentie bij mannen met een basaal PVRS van minder dan 200cc.
- Patiënten die zich presenteren met LUTS en erectiestoornissen kunnen opstarten met een dagelijkse behandeling van tadalafil.
- Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat ze naarmate ze ouder worden, hun huidige therapie kunnen ‘ontgroeien’ en mogelijk moeten overstappen naar combinatietherapieën of een chirurgische ingreep moeten overwegen.
Referenties op www.medi-sfeer.be